Свой политический путь он начал при Иосифе Сталине. Работал инженером авиазавода, секретарем обкома комсомола в Новосибирске. При Леониде Брежневе — глава Томской области.
Долгое время Лигачев являлся вторым по влиянию человеком в стране.
С 1988 года выступал с критикой методов и темпов проведения реформ в СССР. Именно ему принадлежит крылатая фраза в адрес Бориса Ельцина «Борис, ты не прав!». В 1990 был отправлен в отставку как «враг перестройки».
В 1999 году почти в 80-летнем возрасте побеждает в Томской области на выборах депутатов Государственной Думы. В 2000 году Лигачев открыл ее заседание, как самый возрастной парламентарий.
От активной политической деятельности он ушел в 2013 году. В настоящее время Лигачев живет в Москве. Является почетным гражданином Томска и Томской области.